炎癥性腸?。↖BD）是一種慢性、多因素的胃腸道疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳和環(huán)境因素，導(dǎo)致免疫功能失調(diào)和菌群失調(diào)。中性粒細(xì)胞在IBD中起關(guān)鍵作用，它們在腸道炎癥中既提供抗菌防御，又參與組織修復(fù)。然而，中性粒細(xì)胞在組織中的適應(yīng)性如何影響疾病進(jìn)展尚不清楚。傳統(tǒng)上認(rèn)為中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧（ROS）主要與吞噬細(xì)胞NADPH氧化酶NOX2有關(guān)，但研究者們發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞在腸道炎癥中可能通過新的NADPH氧化酶DUOX2表達(dá)來獲得功能多樣性，這可能對IBD的發(fā)病機(jī)制有重要影響。2025年5月，都柏林大學(xué)Ulla G.Knaus通訊在《Proceedings of the National Academy of Sciences》發(fā)表題為“De novo DUOX2 expression in neutrophil subsets shapes the pathogenesis of intestinal disease”的研究型論文，揭示了中性粒細(xì)胞在腸道炎癥中通過DUOX2的表達(dá)和活性來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和抗菌防御的復(fù)雜機(jī)制。
主要結(jié)論和發(fā)現(xiàn)
1．小鼠結(jié)腸炎中性粒細(xì)胞改變NADPH氧化酶譜：研究者們首先通過2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，觀察到在結(jié)腸炎早期，結(jié)腸中性粒細(xì)胞（colPMNs）被招募到結(jié)腸固有層，且DUOX2的表達(dá)顯著增加，與骨髓中性粒細(xì)胞（BM PMNs）相比，其Duox2和Duoxa2基因表達(dá)水平極高。進(jìn)一步通過流式細(xì)胞術(shù)、免疫熒光和免疫印跡等方法確認(rèn)了DUOX2在結(jié)腸炎中性粒細(xì)胞中的表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)這種表達(dá)不依賴于NOX2的功能。
2．結(jié)腸和腹腔中性粒細(xì)胞在結(jié)腸炎中的不同蛋白質(zhì)組譜：對結(jié)腸炎中的colPMNs和腹腔中性粒細(xì)胞（perPMNs）進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析，發(fā)現(xiàn)兩者具有不同的蛋白質(zhì)組譜，colPMNs中富集的蛋白質(zhì)與細(xì)胞骨架、趨化因子、細(xì)胞因子以及H2O2生成相關(guān)，而perPMNs中富集的蛋白質(zhì)與NOX2活性或降解相關(guān)。這表明結(jié)腸炎中的中性粒細(xì)胞通過上調(diào)DUOX2和相關(guān)代謝途徑來適應(yīng)腸道炎癥環(huán)境。
3．DUOX2陽性結(jié)腸中性粒細(xì)胞在結(jié)腸炎中驅(qū)動持續(xù)炎癥：通過創(chuàng)建DUOXA1/2基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在TNBS和DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，DUOX2失活的小鼠表現(xiàn)出疾病嚴(yán)重程度顯著降低，包括炎癥、細(xì)胞浸潤和組織損傷減少，恢復(fù)更快，存活率顯著提高。
4．DUOX2在結(jié)腸中性粒細(xì)胞中提供抗腸道感染保護(hù)：在小鼠口服感染鼠傷寒沙門氏菌的模型中，發(fā)現(xiàn)DUOX2在結(jié)腸中性粒細(xì)胞中表達(dá)，并且在DUOX2失活的中性粒細(xì)胞中，感染導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度增加，結(jié)腸炎癥加劇。
5．微生物群改變結(jié)腸中性粒細(xì)胞的表達(dá)譜：在無菌（GF）小鼠中誘導(dǎo)TNBS結(jié)腸炎，發(fā)現(xiàn)與有菌（SPF）小鼠相比，GF小鼠的結(jié)腸中性粒細(xì)胞中DUOX2表達(dá)缺失。通過單細(xì)胞RNA測序分析，研究者發(fā)現(xiàn)微生物群對結(jié)腸中性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜有顯著影響，特別是在DUOX2表達(dá)和相關(guān)代謝及免疫反應(yīng)過程中。
6．DUOX2在中性粒細(xì)胞中的定位和催化活性：研究者們觀察到結(jié)腸炎中的中性粒細(xì)胞能夠快速附著并釋放中性粒細(xì)胞外陷阱（NETs），并且DUOX2與髓過氧化物酶（MPO）共定位在NETs上。此外，通過創(chuàng)建DUOX2過表達(dá)小鼠模型，研究者們發(fā)現(xiàn)DUOX2在中性粒細(xì)胞中具有催化活性，并且能夠產(chǎn)生H2O2。
7．中性粒細(xì)胞DUOX2在結(jié)腸炎中增強(qiáng)促炎調(diào)節(jié)因子：通過蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)DUOX2活性的中性粒細(xì)胞在結(jié)腸炎中能夠上調(diào)多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如CXCL1、CXCL13、CCL2、CCL3、IL-1β、IL-1α等，而DUOX2失活的小鼠則表現(xiàn)出抗炎因子IL-1ra的上調(diào)。
8．IBD和CGD-IBD患者腸道中性粒細(xì)胞表達(dá)DUOX2：對IBD和CGD-IBD患者的腸道組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)DUOX2不僅在腸道上皮細(xì)胞中表達(dá)，還在固有層的中性粒細(xì)胞中表達(dá)。這表明DUOX2在人類IBD和CGD-IBD中也具有重要作用。
意義與啟示
“本研究揭示了中性粒細(xì)胞在腸道炎癥中通過DUOX2表達(dá)實(shí)現(xiàn)功能重塑的機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了其在IBD發(fā)生發(fā)展中的雙重作用：DUOX2不僅在促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用，還在抗菌防御中通過生成H2O2和與MPO的協(xié)同作用發(fā)揮重要作用。此外，腸道微生物群對DUOX2的表達(dá)具有重要調(diào)節(jié)作用，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了微生物群與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對DUOX2的新型IBD治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
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