下面是第三部分，作者介紹了腸腦軸進行信息傳遞的幾種途徑。腸腦軸有三個常見的雙向調(diào)節(jié)通路，分別是代謝途徑、神經(jīng)途徑、免疫途徑。首先，健康的飲食模式，富含纖維、水果和蔬菜，促進腸道微生物的多樣性和有益代謝物的產(chǎn)生，如短鏈脂肪酸,這些代謝物可以通過血液直接進入大腦，增強認知和情緒處理。此外，在免疫途徑，健康的飲食能促進腸道屏障的完整性，防止有害物質(zhì)進入血液，并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，促進抗炎反應(yīng)，有利于大腦功能。神經(jīng)通路，腸道菌群會分泌一些神經(jīng)遞質(zhì)，通過迷走神經(jīng)傳遞信號，也在腸道微生物群向大腦傳遞信號中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。接下來就從以上這三條途徑進行介紹。
腸道菌群代謝物，特別是SCFAs（主要是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）占腸道菌群代謝物的95%以上。許多研究證明，SCFAs在腸腦軸中的作用被廣泛研究。認知能力下降是2型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2D）的并發(fā)癥之一。間歇性禁食（Intermittentfasting，IF）是一種有希望緩解T2D癥狀的飲食干預。有研究用28天的糖尿病間歇性飲食小鼠模型進行探究，發(fā)現(xiàn)間歇性飲食可以降低小鼠的血糖，改善胰島素抵抗（圖e-h），從i、j圖可以看出認知功能的改善。右圖能量代謝相關(guān)通路蛋白表達增加，表明間歇性飲食能增強小鼠能量代謝和線粒體功能。
從圖a、b、c中可以看出間歇性飲食改變了菌群豐度和腸道菌群的多樣性，圖g表明間歇性飲食極大程度改變了各腸道菌群代謝物。以上研究結(jié)果證明IF可以通過重組腸道微生物群，改變微生物代謝物水平，通過微生物-代謝物-腦軸改善認知功能障礙。
在改善認知功能方面，回補3-吲哚丙酸、五羥色胺（5-hydroxy tryptamine,5-HT）、SCFAs或牛磺酸去氧膽酸顯示出與IF相似的效果。該研究表明，微生物群-代謝物-腦軸是治療代謝相關(guān)腦部的有效策略。
膽汁酸（Bile acids，BAs）是膽汁的重要成分，在脂肪代謝中起著重要作用。除了消化功能外，膽汁酸還作為從腸道內(nèi)進入大腦的有效信號分子，通過激活FXR受體和質(zhì)膜TGR5受體，影響全身脂質(zhì)、膽固醇和葡萄糖代謝，以及能量和免疫穩(wěn)態(tài)。有研究顯示，西方飲食WD增加小鼠體重、血清膽固醇、血清ALT水平，提示肝損傷（圖C）。長期攝入WD激活了ERK1/2，并降低了大腦中的突觸后密度-95蛋白（Postsynaptic density protein-95，PSD95），提示突觸后損傷。此外，WD攝入導致腦、肝、血內(nèi)BAs譜的改變（圖E），mRNA水平顯示Fxr表達減少（圖F）。
三甲胺N-氧化物（TrimethylamineN-oxide，TMAO）是一種由膳食魚類、肉類和脂肪分解產(chǎn)生的代謝物，其前體是三甲胺（TMA），由腸道微生物代謝產(chǎn)生。TMAO水平升高，與血管功能障礙的風險增加有關(guān)，包括中風，導致血管認知障礙，也影響膽固醇代謝，炎癥和氧化應(yīng)激。但也有研究表明，TMAO能降低小鼠血糖，升高胰島素水平，降低體重，提示其在預測和調(diào)節(jié)肥胖、葡萄糖耐量、促進胰島素分泌和降低代謝應(yīng)激方面起著重要作用。
人類和細菌都具有將谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA的能力，這是宿主體內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，大腸桿菌和乳酸桿菌等都能夠產(chǎn)生GABA。GadB是一種能產(chǎn)生GABA的主要細菌酶（谷氨酸脫羧酶），A圖宏基因組數(shù)據(jù)表明在96個健康成人個體的不同身體部位發(fā)現(xiàn)的微生物基因組中g(shù)adB的相對豐度，發(fā)現(xiàn)在糞便中含量最高，B圖估計了健康人類腸道微生物組成員中谷氨酸脫羧酶的情況，并確定對雙歧桿菌進行進一步研究。隨后作者探究了不同細菌的GABA生成能力，發(fā)現(xiàn)B.dentium最強。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，細菌來源的GABA能通過調(diào)節(jié)靜息電位和不同基強度下動作電位大小來調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動，起到鎮(zhèn)痛的作用（圖A-D）。
血清素，也被稱為5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），對宿主的行為和胃腸道功能至關(guān)重要，與腸道微生物群有著復雜的聯(lián)系，對腸道和大腦都有重要意義。有研究觀察到食用地中海飲食和快餐飲食導致對色氨酸代謝物的不同影響，伴隨著地中海飲食下N-甲基異亮氨酸、吲哚乳酸的升高以及色氨酸和吲哚甲醛的減少。證明了飲食對人類色氨酸代謝物的直接影響。
與低色氨酸飲食相比，食用高色氨酸飲食4天可顯著增加積極情緒，減少抑郁和焦慮癥狀。這些影響可能是由于受營養(yǎng)攝入影響的血清素水平的增加。以上證明飲食中的色氨酸對情緒和情感障礙有積極的影響。
最后是免疫途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，WD喂養(yǎng)的小鼠在大腦、回腸、肝臟、脂肪組織和脾臟中的炎癥信號通路增加，并伴隨著小膠質(zhì)細胞的激活和突觸損傷。以上證明西方飲食加劇神經(jīng)炎癥和突觸后損傷，而這通常被認為是導致認知能力下降的病理機制的基礎(chǔ)。
有研究表明，高脂飲食（High-fatdiets，HFD）28天的C57BL/6小鼠腸道菌群多樣性被改變，變形菌門豐度的顯著上升，誘導型一氧化氮合酶（induciblenitric oxide synthase，iNOS）正常情況下表達量較低，在促炎因子增多時iNOS表達量會上升，共同表征HFD誘發(fā)炎癥反應(yīng)。此外，還表面HFD誘導腸道通透性的增加，ZO-1是一種緊密連接蛋白，HFD下ZO-1蛋白表達的減少，說明HFD還損傷腸道屏障的完整性。
HFD加重小鼠的學習記憶能力障礙，主要體現(xiàn)在水迷宮實驗中小鼠找到平臺的時間顯著長于對照組，以及在目標象限中花費時間的減少。Iba1（Ionizedcalcium-binding adapter molecule 1）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞中特異性表達，因此被用作小膠質(zhì)細胞的標記物。HFD下小膠質(zhì)細胞的活化。而經(jīng)過糞便移植實驗（FecalMicrobiota Transplantation，F(xiàn)MT），在對照組小鼠移植了HFD小鼠的糞便后，也出現(xiàn)了上述相同的結(jié)果，在利用抗生素（Abx）清除腸道菌群后HFD的影響消失，說明HFD造成的小鼠神經(jīng)元和認知功能的損傷依賴于腸道菌群。
上文提到，PSD95是突觸后密度蛋白，它表達量的降低提示著突觸損失。研究中發(fā)現(xiàn)HFD下，PSD95的減少，提示突觸損傷。同時，在HFD下，小膠質(zhì)細胞對突觸的的吞噬和包裹作用。綜上所述，這些結(jié)果突出了腸道微生物群在介導小膠質(zhì)細胞吞噬神經(jīng)元突觸中的關(guān)鍵作用，并提示HFD誘導的認知障礙可能至少部分原因是微生物誘導的的神經(jīng)炎癥和突觸吞噬。而這種作用也被證明依賴于腸道菌群。
最后，作者其實是對現(xiàn)有的對飲食-腸腦軸的研究方法進行一個匯總，食物攝入對人類行為的影響可以通過結(jié)合腦神經(jīng)成像技術(shù)，如核磁共振成像和腦電圖記錄與情緒和認知表現(xiàn)的行為評估來研究，還有各種行為學的評分。還應(yīng)收集生物樣本（即血液、唾液、尿液和糞便），以確定其作用機制。另一個方法上的限制是對食物攝入量的準確和方便的評估。常見的方法包括自我報告方法，如食物日記，24小時飲食回憶和食物頻率問卷，但依舊存在局限性。此外，一些食品，如發(fā)酵食品，還沒有特定的生物標志物，可能從生物信息角度，如從糞便樣本測序中估計膳食攝入量。
總結(jié)
綜述全面探討了飲食、腸道微生物組成與功能之間的相互作用，以及它們對認知和情緒功能的影響；②腸道微生物組的組成和功能受飲食因素的強烈影響，進而改變腸-腦信號傳遞；③腸腦軸信號傳遞具有多條通路，對于疾病的研究與藥物探索意義重大。
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